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발프로에이트 처방 요주의...기형 이어 자폐 위험도 높다

메디칼타임즈=최선 기자최근 뇌전증 임신부가 복용하는 항경련제 성분 중 발프로에이트의 선천 기형 위험도가 가장 높은 것으로 나타난 가운데 자폐 위험도 역시 기타 약물 대비 가장 높다는 연구 결과가 나왔다.미국 하버드 T.H. Chan 공중보건대 소니아 에르난데스 디아스 등 연구진이 진행한 토피라메이트, 발프로에이트, 라모트리진 노출에 따른 자폐 위험 연구 결과가 국제학술지 NEJM에 21일 게재됐다(DOI: 10.1056/NEJMoa2309359).토피라메이트, 발프로에이트, 라모트리진은 모두 뇌전증에 사용되는 항경련제의 일종이다.뇌전증 여성의 경우 임신 중에도 항경련제 약물 중단이 쉽지 않다는 점에서 태아에 대한 영향 관계가 최근 집중 조명되고 있다.특히 이달 공개된 연구에선 레베티라세탐, 옥스카르바제핀 및 라모트리진에 노출된 신생아는 상대적으로 기형 위험도가 낮았지만 카바마제핀, 페노바르비탈, 발프로에이트는 위험도가 높은 것으로 나타난 바 있다.레베티라세탐의 기형 위험도는 2.5%였지만 발프로에이트는 9.9%에 달해 임신부에 있어 주의가 필요한 약제로 꼽힌다.연구진은 임신 중 발프로에이트의 사용은 태아의 신경발달 장애 위험 증가와 관련이 있다는 선행 연구에 따라 자폐증의 위험에도 영향을 미치는지 확인하는 코호트에 착수했다.2000년부터 2020년까지 미국의 임산부와 자녀의 인구 기반 코호트를 기반으로 항경련제 노출은 임신 19주부터 분만까지 처방전 기준으로 정의됐다.임신 후반기에 토피라메이트에 노출된 아이들의 자폐증 위험은 항경련제 비사용군과 비교했고, 양성대조군으로는 발프로에이트 사용군, 음성대조군으로는 라모트리진 사용군으로 설정했다.8세 때 자폐증 추정 누적 발병률은 항경련제에 노출되지 않은 소아의 전체 인구(419만 9796명)에서 1.9%였다.뇌전증이 있는 어머니에게서 태어난 아이들로 제한했을 때 발병률은 항경련제에 노출되지 않은 경우(8815명) 4.2%, 토피라메이트에 노출된 경우(1030명) 6.2%, 발프로에이트에 노출된 경우(800명) 10.5%, 라모트리진에 노출된 경우(4205명) 4.1%였다.항경련제에 노출되지 않은 경우와 비교한 성향 점수 조정 위험비는 토피라메이트에 노출된 경우 0.96, 발프로에이트에 노출된 경우 2.67, 라모트리진에 노출된 경우 1.00로 발프로에이트에서만 약 2.7배에 달하는 위험도 상승이 관찰됐다.연구진은 "자폐증 발병률은 항경련제에 노출된 아동에서 더 높았다"며 "기타 교란 요인을 조정한 후 토피라메이트 및 라모트리진에 대해서는 그런 위험도가 상당히 약화됐지만 발프로에이트만은 위험이 증가했다"고 경고했다.
2024-03-26 12:04:47학술

항경련제 기형아 유병률 서로 달라...최대 7.4%p 차이

메디칼타임즈=최선 기자뇌전증 임신부가 복용하는 항경련제의 성분마다 주요 선천 기형의 위험도가 다르다는 연구 결과가 나왔다.레베티라세탐, 옥스카르바제핀 및 라모트리진에 노출된 신생아는 상대적으로 기형 위험도가 낮았지만 카바마제핀, 페노바르비탈, 발프로에이트는 위험도가 높은 것으로 나타나 레베티라세탐(2.5%)과 발프로에이트(9.9%)의 유병률 위험 차이는 7.4%p에 달했다.이탈리아 카를로 베스타 신경학연구소 디나 바티노 등 연구진이 진행한 주요 선천성 기형의 위험과 항경련제 노출의 상관성 연구 결과가 국제학술지 JAMA Neurology에 18일 게재됐다(doi:10.1001/jamaneurol.2024.0258).대부분의 뇌전증 여성은 임신 중에도 항경련제 투약을 지속해야 하기 때문에 가장 안전한 치료 옵션을 확인하는 것이 필수적이다.항경련제의 선천성 기형 위험도가 성분별로 최대 문제는 다양한 항경련제 노출과 임신 결과를 평가하는 것은 윤리적 문제를 이유로 대규모 무작위 임상시험이 어렵다는 점.연구진은 출산 전 항경련제 노출 후 주요 선천성 기형(MCM)의 위험을 비교하기 위해 1999년 6월부터 2022년 10월까지 전향적, 관찰 코호트 연구를 수행했다.1999년부터 40개국 이상의 의사들이 임신 결과가 알려지기 전 항경련제 치료를 받는 뇌전증 임신부를 등록하고 출생 후부터 1세까지 추적 관찰했다.임신 중에 자주 사용되는 항경련제는 ▲발프로에이트 ▲페니토인 ▲페노바르비탈 ▲카르바마제핀 ▲토피라메이트 ▲라모트리진 ▲옥스카바제핀 ▲레베티라세탐까지 8개를 선정했다.약물 노출에 따른 기형 발생은 잠재적인 혼란 요인과 예후 요인을 조정하는 로지스틱 회귀 분석을 통해 비교했다.9840건의 임신 사례를 분석한 결과 레베티라세탐, 옥스카르바제핀 및 라모트리진에 노출된 신생아는 다른 약제와 비교해 기형의 유병률이 가장 낮았다.각각의 유병률은 레베티라세탐의 경우 1325건 중 33건(2.5%), 옥스카바제핀은 443건 중 13건(2.9%), 라모트리진은 3584건 중 110건(3.1%)이었다.반면 발프로에이트, 페노바르비탈, 카르바마제핀 성분은 투약과 기형 유병률이 유의하게 증가했다.토피라메이트의 경우 204건 중 10건(4.9%), 카르바마제핀은 2255건 중 121건(5.4%), 페노바르비탈은 338건 중 21건(6.2%), 페니토인은 142건 중 9건(6.3%), 발프로에이트는 1549건 중 153건(9.9%)의 순으로 유병률이 높았다.연구진은 "분석 가능한 데이터가 있는 뇌전증 임신부를 분석한 결과 레베티라세탐, 옥스카르바제핀 및 라모트리진에 노출된 자손에서 기형 유병률이 가장 낮았다"며 "상대적으로 페니토인, 발프로에이트, 카바마제핀, 페노바르비탈에서 유병률 위험이 더 높았고 후자 3개의 성분은 용량 의존적으로 위험도가 올라갔다"고 결론내렸다.
2024-03-19 11:57:23학술

신약 가뭄 이는 양극성 장애…"결국 약물 조합이 해법"

메디칼타임즈=최선 기자대한정신약물학회가 양극성장애 치료 지침을 4년만에 개정했다. 해외와 달리 국내에선 2007년 쿠에티아핀이 양극성 우울증 적응증을 추가로 승인 받은 후 새 약물 도입은 없는 상태에서 학회는 다양한 약물의 조합 시도를 통해 '신약 가뭄'을 극복하고자 했다.21일 정신약물학회에 따르면 학회는 양극성장애 치료지침 5차 개정 작업을 완료하고 이를 공개했다. 개정 지침에는 양극성 장애 전문가 성인 파트 87명, 소아청소년 파트 40명까지 총 127명의 검토위원이 참여했다.지침은 전반적으로 2018년 권고 내용에서 큰 변화는 없지만 성인의 경우 조증과 우울 삽화, 혼재성 양상, 급속 순환형 등 급성기 치료에서 이전에 비해 최우선 치료로 권고하는 치료전략을 줄이고 2차 전략이 1차 전략에 포함되거나 각 치료전략에 따른 선호도의 차이가 감소하는 등 다양한 전략을 고려하는 경향을 보여주고 있다.학회는 "해외에선 최근 10여 년간 아세나핀, 카리프라진, 루라시돈 등의 약물이 양극성 장애 치료에 사용되고 있으며, 이러한 약물의 단독치료 혹은 기분조절제와 병합치료 등에 대한 근거가 축적되며 높은 수준의 권고를 받고 있다"며 "그러나 국내의 경우는 사정이 다르다"고 지적했다.이어 "국내에선 2004년 라모트리진이 양극성 장애 유지치료에 대해 적응증을 인정받고, 2007년 쿠에티아핀이 양극성 우울증에 대한 적응증을 추가로 승인 받은 후 새로운 약물의 도입이 없다"며 "이에 따라 국내의 정신건강의학과 의사들은 사용 가능한 약물을 다양하게 조합하며 양극성 장애 환자의 치료를 위해 악전고투하고 있는 상황"이라고 설명했다.조증 삽화의 약물치료 알고리즘학회는 국내의 저간 사정을 고려해 이번 지침을 '국내 임상가의 진료에 더욱 적합한 권고안'으로 규정했다. 선별된 환자들을 대상으로 엄격한 연구방법론을 적용한 근거 기반의 외국 지침과는 다른 부분이 있을 수밖에 없다는 것이 학회 측 판단.먼저 조증/경조증 삽화 치료 전략에서 눈에 띄는 점은 정신병적 양상을 동반하지 않은 경우, 기분조절제의 사용, 그리고 단독치료 적용에 대한 선호도가 증가한 점이다. 1단계에서 단독치료를 시행했음에도 치료 효과가 불충분한 경우 한차례 더 기분조절제나 비정형 항정신병약물을 이용한 단독치료를 시행하는 것이 1차 전략으로 권고 수준이 상승했다.기존에는 2차 전략이었던 기분조절제 병합치료 역시 정신병적 양상을 동반하지 않는 경우에 1차 전략으로 권고되는 경우가 증가했다. 비정형 항정신병약물 중에는 아리피프라졸에 대한 선호도가 증가했다. 2018년 지침에서는 정신병적 양상을 동반하지 않은 조증의 단독치료 시 아리피프라졸은 2차 약물이었지만 이번 지침에는 1차 약물에 포함됐다.올란자핀, 쿠에티아핀, 리스페리돈 사용에 부분적 반응을 보였을 때 추가할 비정형 항정신병약물로 리스페리돈, 아리피프라졸, 쿠에티아핀이 1순위였지만 이번에는 모든 경우에 아리피프라졸 추가가 1순위로 포함됐다.경조증의 치료 전략에서는 기분조절제와 비정형 항정신병약물 병합치료가 2018년 2차 전략에서 2022년 1차 전략으로 권고 수준이 상승했으며, 동시에 올란자핀은 1차 약물에서 2차 약물로 변경됐다.우울 삽화의 치료는 약 4년 사이에 신약 또는 양극성 우울증에 대한 효능을 입증한 약물이 없었기 때문에 전반적으로 2018년도와 유사하다.양극성 장애에서 혼재성 양상의 중요성의 점차 부각되고 있다. 혼재성 양상에서 초기 치료 전략에 반응이 불충분한 경우의 2단계 치료에서도 기분조절제와 비정형 항정신병약물의 두 종류의 약물이 가장 선호되고, 이 둘의 조합을 바꾸거나 추가해보는 전략이 대체로 사용된다. 또한 우울 증상이 우세한 경우에는 기분조절제와 비정형 항정신병약물의 조합과 더불어 라모트리진이 폭넓게 선호되고, 항우울제도 제한적으로 시도된다.급속 순환형 우울증 상태에서는 기분조절제와 비정형 항정신병약물의 병합치료, 비정형 항정신병약물 단독치료, 기분조절제 단독치료, 비정형 항정신병약물과 라모트리진의 병합치료, 기분조절제와 라모트리진의 병합치료가 1차 치료 전략으로 선택됐다.기분조절제와 항우울제 병합치료중인 급속 순환형 우울증 환자에서 치료 반응이 불충분한 경우는 비정형 항정신병약물 추가, 라모트리진 추가가 1차 치료 전략으로 선호된다. 급속 순환형의 단독치료에서는 조증 삽화, 혼재성 삽화에서 발프로에이트, 리튬, 쿠에티아핀, 아리피프라졸, 올란자핀, 리스페리돈이 1차 치료 약물이었고, 리스페리돈은 경조증 삽화와 우울 삽화에는 2차 전략이었고, 라모트리진은 우울 삽화에서만 1차 치료 약물로 선택됐다.유지 치료로는 조증 삽화 후 유지치료의 전략에서 이전에는 기분조절제와 비정형 항정신병약물의 선택이 최우선으로 선택이 됐으나 이번 지침에서는 기분조절제를 선택하는 선호도가 뚜렷하게 감소를 했으며 비정형 항정신병약물의 단독 사용 등의 치료 방법들을 비롯해서 다양한 치료방법들이 1차 치료 전략으로 선택됐다.항정신병약물의 선택에서는 아리피프라졸에 대한 선택이 좀 더 높아 졌으며 정형 항정신병약물은 이제 선택의 대상이 되지 않는 것으로 나타났다. 우울 삽화 후 유지치료의 전략에서도 아리피프라졸에 대한 선호도가 높았다.이외 소아/청소년 양극성 장애 치료 지침으로는 단독치료와 기분조절제 및 비정형 항정신병약물의 병합치료가 1차 치료 전략으로 그 선호도가 증가했다. 2018년에는 아리피프라졸이 1차 약물로 선택됐고 리스페리돈이 2차 약물로 선택됐던 것에 비해 개정판에서는 아리피프라졸이 최우선 약물로 선택됐고 리스페리돈이 1차 약물로 선택됐다.
2022-04-22 05:30:00학술
초점

편두통 예방치료 등장한 첫 표적신약 경쟁, 성공 가능성은?

메디칼타임즈=원종혁 기자 통상 편두통 치료는 '급성기 치료'와 '예방치료'로 나눌 수 있다. 급성기 치료는 편두통이 발병했을 때 통증을 줄여주는 치료로, 환자가 느끼는 극심한 통증의 순간을 넘기기 위한 치료라고 볼 수 있다. 다만 이러한 급성기 치료는 한계가 존재한다. 약제에 대한 내성이 생겨 더이상 약효과를 볼 수 없게 되거나, 자칫 약물 남용 두통이 발생하면서 편두통 발생 빈도를 증가시켜 만성 편두통이 되는 경우도 있기 때문이다. 급성기 치료는 잘못 진행하면 편두통 환자의 상태에 더 나쁜 영향을 미칠 수 있기 때문에, 환자 상태에 맞는 적절한 시기와 수준이 필수적으로 꼽힌다. 급성기 치료를 사용하는 횟수가 한달에 8회인데, 만약 환자의 두통횟수가 한달 8회 이상이 된다면, 급성기 약제의 복용횟수를 늘리는 게 아니라 두통 빈도를 조절하는 예방치료를 시작하게 된다. 여기서 예방치료의 경우, 삽화편두통(한달에 4~14일 정도 편두통을 경험하는 환자)와 만성 편두통(한달 15일 이상 편두통을 경험하는 환자)에서 우선 선택하는 약제에는 차이가 있다. 경구 복용할 수 있는 예방약제로는 베타차단제인 '프로프라놀롤', 뇌전증약인 '토피라메이트', 항우울제인 '아미트립틸린' 등 다양하게 존재한다. 일반적으로 편두통 환자는 다른 질환을 동반하게 되는데, 동반 질환에 따라 환자상태에 알맞은 약을 선택한다. 이를테면, 편두통 환자가 혈압이 높다면 베타차단제나 칼슘통로차단제 등을 우선 처방하는 상황인 것이다. 여기서 작년 미국두통학회(AHS)가 발표한 편두통 진료지침에는 'CGRP 표적 항체의약품'이 권고 약제로 새롭게 이름을 올리며 학계 주목을 받았다. 이와 관련, '칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(CGRP)'는 말초 신경계와 중추 신경계에 분포하는 신경전달물질로 활성화가 되면 뇌막과 두피, 얼굴에서 시작되는 삼차신경을 연결하는 삼차신경절에서 방출되며, 편두통을 유발하는 주요 원인으로 알려졌다. CGRP가 유일한 편두통 발병 원인은 아니지만, 여러 신경전달물질 중 편두통 발병에 주요한 역할을 담당한다는 평가다. 신경이 흥분돼 CGRP 등 신경전달물질이 방출되면 혈관이 확장되면서 편두통이 발생하는데, CGRP를 차단할 수 있는 예방제가 등장한다면, 편두통의 빈도와 강도를 모두 줄일 수 있다는 개념인 것. 국내 시장에는 작년말 릴리의 '앰겔러티(갈카네주맙)'가 가장 먼저 진입한 상황이지만, CGRP 억제제 옵션의 진입이 빨랐던 미국의 경우 암젠 '에이모빅(에레뉴맙)'을 비롯한 테바 '아조비(프레마네주맙)'가 최대 3000억원이 넘는 시장 매출을 올리며 경쟁구도를 만들고 있다. 여기서 항체 신약들 간에는 작용기전과 투약 방법에 다소 차이점을 가지는데, CGRP 수용체에 작용하는 에레뉴맙 이외에 나머지 항체약들은 CGRP를 직접 차단하는 작용기전을 나타낸다. 이들 품목들의 공통점은, 이렇게 편두통을 유발하는 주요 원인으로 알려진 CGRP 분자에 결합하는 인간화 단일클론 항체 약물들로, 기존 편두통 약제들에서 문제로 지적된 치료 만족도나 이상반응 이슈들을 상당부분 개선했다는 것이 차별점으로 꼽히고 있다. 국내 전문가들 "고위험군 우선적 고려, 장기 안전성은 지켜볼 문제" 일단 편두통 예방 치료 분야에 첫 발을 내디딘 CGRP 표적 항체약물을 두고 국내 전문가들은, 이전 치료에 실패한 고위험군에 우선적으로 고려할 수 있는 옵션으로 긍정적인 평가를 내리고 있다. 기존 약물 옵션인 '토피라메이트'나 '프로프라놀롤' '아미트립틸린' 등에 비해 이상반응으로 인한 투여 중단율이 적게 나온 것은 강점으로 꼽히지만, 아직은 장기 안전성 평가가 진행 중인 상황으로 치료 실패를 경험한 고위험군에 대체 옵션으로서의 역할에 우선순위가 매겨졌다. 관전 포인트는, 지금껏 나온 CGRP 항체의약품의 실제 사후분석 결과에서도 삽화성 이나 만성 편두통 환자 모두에서 치료 반응률이 높았다는 대목이다. 또한 이러한 연구 결과들 모두가 이전 편두통 약물치료에 실패한 경험을 가진 환자들을 주요 대상으로 잡고 있다는데 항체 신약들의 포지셔닝을 가늠해볼 수 있다는 것. 연세의대 신경과 주민경 교수는 "약물치료와 관련해 이상반응과 관련한 중단비율을 보면 기존 옵션인 프로프라놀롤은 20%, 발프로에이트 8%, 토피라메이트 22%, 아미트립틸린 12% 등으로 나타났다"면서 "이에 반해 에레뉴맙, 프레마네주맙, 갈카네주맙 등의 항체 약물들은 용량에 따라 각각 2% 내외의 이상반응 중단율을 보인 것은 주목해볼 부분"이라고 평가했다. 무엇보다 "CGRP 옵션은 삽화 편두통, 만성 편두통에서 모두 효과가 있는데, 1달에 1회 또는 3달에 1회 주사로 효과가 지속된다는 점"이라며 "치료군의 25%는 CGRP 항체 치료에 반응하지 않았지만 반대로 나머지 75% 환자군이 반응한다는 것을 생각해봐야 한다. 부작용은 주사부위 통증을 비롯한 투여부위 발진, 변비, 탈모 등이 보고되는데 장기적인 안전성에 대한 평가는 현재 진행 중"이라고 말했다. 강북삼성병원 신경과 문희수 교수는 "편두통 예방치료가 실패하는 가장 큰 원인은 환자가 예방치료의 필요성을 정확하게 이해하지 못하고 치료를 시작하거나, 치료 시작시 목표치를 정할 때 목표 설정을 잘못하는 것"이라며 "의사와 환자의 목표 설정에서 간극이 크면 불만이 계속 발생하기 때문에 그 간극을 맞추는 것이 무엇보다 중요하다"고 강조했다. 그러면서 "편두통 환자가 내원했을 때 고려하는 치료 방법은 현재 경구제, 보톡스, 갈카네주맙과 같은 CGRP 표적항체 총 세 가지다. 알약을 복용해야 하는 경구제와는 다르게 보톡스와 갈카네주맙은 주사 제형으로 치료 방법이 다르다"고 말했다. 이어 "보톡스는 신경과 관계 있는 두부(머리 및 주변부)에 한 번에 총 31번, 3개월 마다 주사를 맞는데, 모든 편두통 환자가 아닌 만성 편두통 환자에서만 처방이 가능하다"면서 "보톡스는 주사 이후 효과가 나타나는데에 시간이 필요해, 일반적으로 주사 후 약 5~7일 부터 편두통 예방 효과가 점차 나타난다"고 소개했다. 몸집 불리는 편두통 표적치료제 시장, 경제성 평가자료 제출이 관건 이러한 분위기는, CGRP 표적 항체약들의 임상결과를 반영해 가이드라인 개정작업을 진행한 미국(AHS) 및 유럽두통학회(EHF)도 크게 다르지 않았다. 미국두통학회 개정 가이드라인을 보면, CGRP 항체 치료의 시작은, 18세 이상 성인의 경우 삽화 편두통의 경우(4~7일 두통/월) 토피라메이트/발프로에이트/베타차단제/TCA/SNRI 등으로 6주 이상의 치료에서 2가지 이상에서 효과가 없거나 부작용으로 실패한 경우에는 CGRP 항체 치료 시작을 권고했다. 만성 편두통의 경우, 상기 예방약물로 6주 이상 치료에서 2가지 이상 약물에서 효과가 없거나 부작용으로 치료 중단시 '보톡스'를 최소 2회(6개월) 이상 기간에서 효과가 없거나 부작용으로 실패한 경우에만 항체 치료를 추천했다. 주 교수는 "약물 과잉사용을 자제하는 유럽가이드라인에서도 분위기는 다르지 않다. 유럽두통학회(EHF)는 기존 약물의 추가를 놓고 삽화 편두통의 경우 예방치료 약물을 중단하고 CGRP 항체약 투여를 권고했고 만성 편투통의 경우도 기존 예방약물의 중단은 CGRP 항체약물에 대한 반응을 고려해 결정토록 추천했다"고 설명했다. 그는 "가격적인 부분에 있어 먼저 처방이 이뤄진 미국지역에서는 에레뉴맙은 한달에 608달러, 갈카네주맙 575달러, 프레마네주맙은 575달러 수준으로 형성돼 있다. 현재로서는 기존의 예방약물인 토피라메이트나 프로프라놀롤 대비 치료효과는 비슷하다고 볼 수 있다. 장기 안전성이 평가 중인 상황으로 다른 기존약물을 먼저 써보고, 증세가 심한 환자에 우선 고려를 해보자는 분위기로 정리할 수 가 있다"고 덧붙였다. 이러한 편두통 항체신약들은 올해 중순 처방 적응증 확대와 함께, 경제성 평가자료를 추가로 내놓으면서 시장 경쟁을 본격화하는 분위기다. 실제 올해 5월 편두통 예방 항체약품으로 시장에 첫 진입한 신규 표적약들은 시장 경쟁에 속도를 내고 있다. 첫 적응증인 성인 편두통 예방약에 이어 군발 두통으로 까지 처방 적응증을 넓히는가 하면, 허가 이후 사후분석 자료를 통해 경제성 추가 분석자료를 제시하고 있기 때문이다. 먼저 CGRP 표적 편두통 예방 치료제로 작년 9월 국내에 가장 먼저 진입한 앰겔러티는, 성인 편두통 예방약으로 첫 허가를 받은 이후 올해 5월 간헐적 군발 두통 성인 환자에도 신규 희귀의약품으로 승인을 받으며 처방 영역을 확대했다. 식품의약품안전처로부터 간헐적 군발 두통 성인 환자에서 군발 기간 동안 군발 두통 발작의 감소에 대한 신규 희귀의약품으로 앰겔러티100mg/mL 프리필드시린지주를 품목허가 승인을 받은 것. 또한 국내 도입을 타진 중인 아조비의 추가분석 자료는, 코로나19 대유행 여파로 온라인 가상회의로 진행된 올해 제6차 유럽신경과학회(EAN) 연례학술대회에서 공개가 됐다. 해당 사후분석 자료는 처방권 시판허가 작업이 빨랐던 프랑스, 스페인, 영국 등의 임상데이터를 토대로 하고 있다. 주목할 점은, 아조비의 시판허가에 결정적 역할을 한 3상임상들이 대거 포함됐다는 대목. 삽화성 편두통과 만성 편두통 임상인 'HALO-EM 연구'와 'HALO-CM 연구' 결과에 이어 'FOCUS 연구' 결과를 기반으로 한 것. 더욱이 현행 약물 옵션으로 치료가 어려운 편두통 환자들에서 삶의질을 개선하는 등의 약효와 안전성에서는 분명한 치료 혜택을 보이고 있다는 분석이다. 해당 임상에는 당뇨병을 비롯한 이상지질혈증, 비만, 피임약(호르몬제) 복용하는 등 심혈관질환 위험인자를 가진 환자들이 총 499명 포함됐다. 또한 연구시작시 심혈관 약물을 복용 중인 환자가 280명 '트립탄' 계열의 진통제를 사용하는 환자도 1123명이 등록됐다. 이달 3일 CGRP 표적 계열약으로는 미국FDA로부터 가장 먼저 시판허가 승인을 받은 암젠의 에이모빅은, 삽화성 편두통(episodic migraine) 환자를 대상으로 잡은 5년간의 최장기간 안전성 및 효과 평가 임상결과를 내놓기도 했다. 국제 편두통학회인 'Migraine Trust Virtual Symposium 2020' 학술회에서 공개된 해당 자료는, 삽화성 편두통 환자에 예방요법을 적응증으로 앞서 공개된 2상임상(NCT01952574) 결과를 추가 5년간 추적관찰한 것이라 주목을 받았다. 여기서 주요 결과를 보면 월간 편두통일수(monthly migraine days, 이하 MMD)를 유의하게 개선한데다, 급성 편두통 약물사용(acute migraine-specific medication, 이하 AMSM)을 줄이면서 유효성에서 긍정적인 결과를 제시한 것이다. 더불어 5년간 안전성 평가에서도 새롭게 보고된 이상반응은 없었으며 이중맹검 임상들에서 확인된 부작용 사례들이 늘지도 않았다는 평가였다. 이중맹검 방식의 위약대조군 연구를 살펴보면, 총 383명의 삽화성 편두통 환자들이 등록됐다. 이들은 평균 MMD가 연구시작시 8.7일에서 5.3일로 감소했으며 AMSM 사용의 경우는 6.2일에서 4.4일까지로 줄인 것으로 보고했다. 추적관찰 5년간 가장 흔하게 관찰된 이상반응은 인후두염 및 상기도감염증, 인플루엔자 감염 등이었다. 이밖에도 삽화성 편두통 환자 가운데 기존 2~4개 예방적 치료에 실패한 환자를 대상으로 잡은 'LIBERTY 연구'의 2년 추적관찰 확장임상 결과와, 아시아 및 중동, 라틴 아메리카의 삽화성 환자들을 대거 포함시킨 3상임상 'EMPOwER 연구' 결과도 공개가 됐는데 지속적인 개선효과와 안전성에서는 좋은 평가를 받았다. 작년 최대 매출 3000억원 넘겨, 약가경쟁 비용효과성 입증이 관건 한편 CGRP 억제제 시장 매출은 점유도를 크게 키워가는 모양새다. 작년 미국 시장에서 선발품목인 암젠의 에이모빅은 3억 600만 달러(한화 3700억원), 릴리 앰겔러티 1억 6200만 달러(한화 2000억원), 아조비는 9300만 달러(한화 1150억원)의 매출을 각각 기록했다. 그러던 중 올해 3월, 계열약으로 후발품목에 속하는 아조비를 보유한 테바는 국내와 보험체계가 비슷한 영국에서 약가인하를 감행해 비용효과성을 입증받으면서 CGRP 표적 옵션을 보유한 제약사들간 약가인하 경쟁에도 이목이 쏠리고 있다. 영국 국립보건원(NICE)에 비용효과성 결정 과정을 살펴보면, 영국에서 아조비의 표시가격은 연간 5000파운드(한화 750만원)이었지만 테바는 NICE에 인하된 비밀약가를 제시한 것으로 알려졌다. 테바의 신청을 수용한 NICE는 최근 아조비에 대한 비용효과성을 인정했다. 일단 보툴리눔 톡신(보톡스)을 포함한 3가지 약물 옵션에 실패한 환자를 대상으로 보조요법으로 사용할 수 있다는 기준을 만들었으며, 우선적으로 보톡스 치료에 실패 환자들에 치료 혜택이 크다는 판단을 내린 것이다. 다만 아조비 12주 치료 후에도 편두통 빈도가 30% 이상 개선되지 않는다면, 아조비의 복용을 중단해야 한다는 조건도 추가됐다. 이와 달리 작년 9월 NICE는 암젠의 에이모빅에 대한 급여권고의 경우엔 거절 입장을 표한 바 있다. 암젠이 제출한 보툴리눔 톡신과의 비교 임상 데이터가 CGRP 억제제의 비싼 약가를 수용할 만큼 비용효과적이지 않다는 판단을 내린 이유였다. NICE 비용효과성 평가 절차에 들어가 있는 앰겔러티의 경우도, 결국 약가 책정이 통과 여부를 결정지을 것으로 보인다.
2020-10-12 05:45:58제약·바이오

간질약 모유 수유 주의사항 반전 "신생아 위험 적다"

메디칼타임즈=이인복 기자 간질약을 복용하는 여성이 모유 수유를 하더라도 신생아에게 별다른 영향을 미치지 않는다는 연구 결과가 나왔다. 그간 처방에 주의해야 한다는 연구와 권고를 정면으로 뒤짚는 결과다. 대표적인 간질약제들을 대상으로 조사한 결과 모유를 통해 신생아에게 전달되는 영향이 크지 않은데다 전달되는 양 또한 적정 허용치를 크게 하회하고 있다는 점에서 안전하다는 것이 연구진의 결론이다. 간질약을 복용하는 여성이 모유 수유를 해도 신생아에게 미치는 영향이 낮다는 연구 결과가 나왔다. 미네소타 의과대학 Angela K. Birnbaum 교수가 이끄는 연구진은 간질약 복용 후 모유 수유가 신생아에게 미치는 영향에 대한 장기 추적 관찰 연구를 진행하고 현지시각으로 30일 미국의사협회지(JAMA)에 그 결과를 게재했다(10.1001/jamaneurol.2019.4443). 연구진은 지난 2012년 12월부터 2016년 10월까지 20개 의료기관에서 간질이 있는 임산부에게서 태어난 신생아 345명을 대상으로 간질약 복용과 영향을 추적 관찰했다. 모유 수유중에 간질약을 먹은 임산부의 혈액과 신생아의 혈액을 비교 분석해 간질약이 과연 모유를 통해 얼마나 신생아에게 전달되는지를 조사한 것. 대상 약제는 에폭사이드와 레베티라세탐, 라모트리진, 옥스카르바제핀, 토피라메이트, 발프로에이트, 조니사마이드 등 대표적으로 처방되는 간질약 7종이었다. 그 결과 모유 수유를 하는 여성이 간질약을 먹었을대 신생아에게 전달된 약물의 농도는 최소 0.3%에 불과했다. 가장 많이 전달된 경우도 44.2%를 기록했다. 약의 절반 이상은 이미 여성의 몸에 흡수되고 아이에게 전달된다는 의미다. 특히 이렇게 전달된 약물의 농도를 평가한 결과 신생아의 49%는 신체에 영향을 미치는 정량의 하한치보다 크게 낮았다. Angela K. Birnbaum 교수는 "여성이 약을 복용하고 모유 수유를 할 경우 신생아게에 부작용이 발생한다는 것은 이미 여러 연구를 통해 밝혀진 내용"이라며 "하지만 간질약의 경우 이러한 부작용에서 제외된다는 것을 규명한 첫번째 연구"라고 설명했다. 실제로 미국 식품의약국(FDA)는 토피라메이트 등 다양한 간질약에 대해 임산부, 모유 수유중인 여성들의 경우 기형아 출생 등 부작용이 있을 수 있다는 경고를 전하고 있다. 하지만 이번 연구를 통해 이러한 우려와 달리 간질약 복용 후 모유 수유가 신생아에게 큰 영향을 미치지 않는다는 것이 밝혀진 셈이다. Angela K. Birnbaum 교수는 "이번 연구는 간질약을 복용하더라도 충분히 모유 수유가 가능하다는 근거를 제공한다"며 "실제 임상 의사들도 이러한 연구 결과를 바탕으로 간질 여성들의 모유 수유의 대한 불안감을 해소할 수 있을 것"이라고 밝혔다.
2020-01-31 11:06:52학술

가뭄 끝 나온 CGRP 계열 편두통 신약 전문가 평가는?

메디칼타임즈=원종혁 기자 국내 편두통 예방 치료 분야에 첫 발을 내디딘 'CGRP 표적 항체약물'에 전문가 평가가 내려졌다. 기존 약물 옵션인 '토피라메이트'나 '프로프라놀롤' '아미트립틸린' 등에 비해 이상반응으로 인한 투여 중단율이 적게 나온 것은 강점으로 꼽히지만, 아직은 장기 안전성 평가가 진행 중인 상황으로 치료 실패를 경험한 고위험군에 대체 옵션으로서의 역할에 우선순위가 매겨졌다. 이러한 분위기는, CGRP 표적 항체약들의 임상결과를 반영해 최근 가이드라인 개정작업을 진행한 미국(AHS) 및 유럽두통학회(EHF)와도 크게 다르지 않았다. 올해 대한두통학회 정기학술회에 마련된 CGRP 표적 항체약의 예방 치료 논의 세션에는 기존 약물 치료재가 가진 문제점과 신규 항체약물의 효과, 안전성, 비용적 측면에 다양한 전문가 의견이 개진됐다. 15일 대한투통학회는 서울드래곤시티 컨벤션타워에서 열린 창립 20주년 기념 추계학술대회에서 새로운 편두통 치료로 CGRP 항체주사의 임상적용에 대한 전문가 논의가 진행됐다. 이날 연자로 나온 연세의대 신경과 주민경 교수(대한두통학회 부회장)는 "CGRP는 편두통의 통상적인 기전에서 가장 마지막 단계에서 분비되는 물질로, 대표적인 염증 유발물질로 알려졌다"며 "편두통을 유발하는 주요 원인으로 알려진 '칼시토닌유전자 관련 펩타이드(CGRP)' 분자에 결합해 CGRP가 수용체와의 결합을 차단하는 기전으로 편두통을 예방한다"고 설명했다. 국내외 시장에 진입한 이들 CGRP 표적약 3종은 모두가 항체의약품으로 암젠과 노바티스, 테바, 릴리 등 주요 다국적제약사들이 글로벌 허가작업을 이미 끝마친 상태다. 최근 국내 첫 발매한 릴리 '앰겔러티(갈카네주맙)' 외에도 해외지역에서는 암젠과 노바티스가 공동 개발한 '에이모빅(에레뉴맙)'이 작년 5월 첫 미국FDA 허가관문을 넘은데 이어 테바의 '아조비(프레마네주맙)' 등도 지난 해 9월말 시판허가를 받았다. 여기서 항체 신약들 간에는 작용기전과 투약 방법에 다소 차이점을 가지는데, CGRP 수용체에 작용하는 에레뉴맙 이외에 나머지 항체약들은 CGRP를 직접 차단하는 작용기전을 나타낸다. 관전 포인트는, 지금껏 나온 CGRP 항체의약품의 실제 사후분석 결과에서도 삽화성 이나 만성 편두통 환자 모두에서 치료 반응률이 높았다는 대목이다. 또한 이러한 연구 결과들 모두가 이전 편두통 약물치료에 실패한 경험을 가진 환자들을 주요 대상으로 잡고 있다는데 항체 신약들의 포지셔닝을 가늠해볼 수 있다는 것. 주 교수는 "약물치료와 관련해 이상반응과 관련한 중단비율을 보면 기존 옵션인 프로프라놀롤은 20%, 발프로에이트 8%, 토피라메이트 22%, 아미트립틸린 12% 등으로 나타났다"면서 "이에 반해 에레뉴맙, 프레마네주맙, 갈카네주맙 등의 항체 약물들은 용량에 따라 각각 2% 내외의 이상반응 중단율을 보인 것은 주목해볼 부분"이라고 평가했다. 무엇보다 "CGRP 옵션은 삽화 편두통, 만성 편두통에서 모두 효과가 있는데, 1달에 1회 또는 3달에 1회 주사로 효과가 지속된다는 점"이라며 "약 15~20% 환자는 75% 이상 편두통이 감소하는 매우 반응이 좋은 환자군들이다. 10%는 두통이 100% 소실된다"고 밝혔다. 이와 관련해 약물 작용은, 통상적으로 투여 후 2일~1주 이내에 나타나는데 용량 조정이 필요없었다는 부분을 강조했다. 미국두통학회 최신 개정 가이드라인 가운데 CGRP 옵션을 권고하는 내용. 다만 "치료군의 25%는 CGRP 항체 치료에 반응하지 않았지만 반대로 나머지 75% 환자군이 반응한다는 것을 생각해봐야 한다"면서 "부작용은 주사부위 통증을 비롯한 투여부위 발진, 변비, 탈모 등이 보고되는데 장기적인 안전성에 대한 평가는 현재 진행 중"이라고 덧붙였다. 한편 이날 학회에서는 최근 개정된 미국두통학회(AHS) 가이드라인에서 CGRP 항체 치료에 대한 업데이트도 언급됐다. 개정 지침에서는 CGRP 항체 치료의 시작은, 18세 이상 성인의 경우 삽화 편두통의 경우(4~7일 두통/월) 토피라메이트/발프로에이트/베타차단제/TCA/SNRI 등으로 6주 이상의 치료에서 2가지 이상에서 효과가 없거나 부작용으로 실패한 경우에는 CGRP 항체 치료 시작을 권고했다. 만성 편두통의 경우, 상기 예방약물로 6주 이상 치료에서 2가지 이상 약물에서 효과가 없거나 부작용으로 치료 중단시 '보톡스'를 최소 2회(6개월) 이상 기간에서 효과가 없거나 부작용으로 실패한 경우에만 항체 치료를 추천했다. 주 교수는 "약물 과잉사용을 자제하는 유럽가이드라인에서도 분위기는 다르지 않다. 유럽두통학회(EHF)는 기존 약물의 추가를 놓고 삽화 편두통의 경우 예방치료 약물을 중단하고 CGRP 항체약 투여를 권고했고 만성 편투통의 경우도 기존 예방약물의 중단은 CGRP 항체약물에 대한 반응을 고려해 결정토록 추천했다"고 설명했다. 끝으로 "가격적인 부분에 있어 먼저 처방이 이뤄진 미국지역에서는 에레뉴맙은 한달에 608달러, 갈카네주맙 575달러, 프레마네주맙은 575달러 수준으로 형성돼 있다. 현재로서는 기존의 예방약물인 토피라메이트나 프로프라놀롤 대비 치료효과는 비슷하다고 볼 수 있다. 장기 안전성이 평가 중인 상황으로 다른 기존약물을 먼저 써보고, 증세가 심한 환자에 우선 고려를 해보자는 분위기로 정리할 수 가 있다"고 덧붙였다.
2019-12-16 05:45:56학술

뇌전증 다처방약 항경련제 3종, 효과 차이는 없어

메디칼타임즈=원종혁 기자 뇌전증(간질) 치료 분야 널리 처방되는 주요 항경련제 3종을 직접 비교한 대규모 임상결과가 발표된 가운데, 발작 증세 조절과 치료 반응률 및 안전성을 두고는 약제간 차이가 없는 것으로 나왔다. 특히 난치성 뇌전증 환자에서 1차 약제로 '벤조디아제핀' 이후 '레베티라세탐(levetiracetam)' 및 '포스페니토인(fosphenytoin)' '발프로에이트(valproate)' 등의 항경련제들을 사용한 경우 발작 개선효과가 비슷하게 보고된 것이다. 더불어 응급 발작을 보인 난치성 환자들에서 50% 수준의 치료효과를 보인 이번 결과를 놓고, 불필요한 기관내 삽관(인투베이션)이나 마취제 사용 등을 줄일 수 있다는 평가도 나온다. 사진: 미국국립보건원은 홈페이지에 항경련제 3종의 직접비교 연구 결과를 게재했다. 뇌전증 분야에 주요 항경련제로 꼽히는 레베티라세탐과 포스페니토인, 발프로에이트 세 가지 약물 치료제의 유효성과 안전성을 직접비교한 국가 지원 임상프로젝트인 'ESETT 연구' 결과가 국제학술지인 NEJM 11월28일자 온라인판에 게재됐다. 이번 연구는 미국국립보건원(NIH) 산하 국립신경장애뇌졸중연구소(NINDS)가 주도한 연구결과로, 학술지 발표와 동시에 국립보건원 홈페이지에도 대대적으로 보도가 되면서 이목을 집중시켰다. 현재 불응성 뇌전증으로 응급실을 내원한 환자에 주로 처방되는 항경련제 옵션은 세 가지가 꼽힌다. 실제 벤조디아제핀 투약 후에도 지속되는 심한 발작의 경우, 이들 약물 옵션을 사용할 경우 대개 3분의 2 이상 환자에서 발작 증상을 조절하는데 효과적으로 평가되는 것이다. 이번 ESETT 연구에는 소아청소년부터 성인 뇌전증 환자 380여 명이 등록됐다. 이들은 발작 증상으로 응급실을 내원했을때 항경련제로 레베티라세탐 및 포스페니토인, 발프로에이트를 각각 투여받은 경험이 있는 환자들이었다. 주목할 점은, 세 개 약물 옵션 중에서도 신속한 치료반응과 발작 증세를 멈추는데 효과가 좋은 항경련제를 비교하는데 연구의 초점을 잡았다는 대목이다. 따라서 연구의 주요 평가지표는 발작 개선효과와 투여 60분내 치료 반응률을 집중 평가했다. 그 결과, 세 가지 약물을 썼을때 발작 증세와 치료 반응률을 개선한 환자들은 임상 참여자들의 절반 수준으로 나타났다. 더욱이 이러한 혜택은 레베티라세탐 투여군에서 47%, 포스페니토인 투여군 45%, 발프로에이트 투여군 46%로 각기 보고된 것. 관전 포인트는, 이러한 수치 차이가 통계적으로 유의한 차이까지는 아니었다. 결국 주 처방약 3종에서 비슷한 발작 증세 개선효과와 치료반응률을 확인한 것이다. 이 밖에도 중증 부작용과 관련한 안전성에서도 세 개 약제는 비슷한 결과지를 제시했다. 미국 NINDS 프로그램의 총괄책임자인 로빈 콘위트(Robin Conwit) 박사는 "이번 결과는 현재 사용되는 뇌전증약들의 안전성과 효과를 고려해 의료진의 선택을 돕는 목적으로 시행됐다"며 "추후 결과를 통해 응급실에서 발작 환자에 불필요한 기관지 삽관을 줄이는데도 어느정도 도움이 될 수 있을 것"이라고 밝혔다. 그러면서 "소아청소년과를 비롯한 응급의학과, 신경과, 약제과, 바이오통계 전문가들의 협업을 통해 분석한 첫 결과라는 점에서도 신뢰성이 크다"고 덧붙였다. "항경련제 및 마취제, 기계적 환기장치 사용 등 비용효과성 고려해봐야" 이번 연구는 앞서 중간분석 결과, 세 개 약물에서 안전성과 유효성이 동등하게 나타나며 조기 중단됐다. 이와 관련 뇌전증 환자의 간질 발작은 뇌 특정 부위에 있는 신경세포의 비정상적인 활동으로 인해 흥분, 경련, 발작이 반복돼 나타나는 질환을 말한다. 특히 의식이 소실되면서 5분 이상 발작 증세가 지속되는 특징을 가진다. 발작 당시 제대로 치료가 이뤄지지 않을 경우엔 심각한 뇌 손상 및 사망으로 이어지는 것으로 지적됐다. 현재 벤조디아제핀은 뇌전증의 1차 치료제로 사용되고 있지만, 이 가운데 증세가 심한 불응성 뇌전증은 벤조디아제핀으로도 발작이 조절되지 않는 환자들이다. 책임저자인 미시간대학 로버트 실버글레이트(Robert Silbergleit)교수는 논문을 통해 "이번 데이터를 통해 해당 뇌전증 발작 환자에서 약물 옵션과 마취제 사용, 기계적 환기장치(mechanical ventilator) 사용 등 치료전략을 짤때 어느 것이 더 효과적인지를 결정할 수 있을 것"이라며 "치료시간과 비용효과성을 고려해 치료효과가 상대적으로 적은 옵션을 배제해 나갈 수 있을 것"이라고 설명했다. 끝으로 "불응성 뇌전증을 대상으로 치료반응률이 떨어지는 환자에 유효한 치료제를 평가하는 대규모 임상도 추가로 지켜볼 필요가 있다"고 전했다. 한편 뇌전증과 관련해 세계보건기구(WHO)는 전 세계적으로 약 5000만 명 이상이 해당 질환으로 고통받는 것으로 추산하고 있다. 우리나라에서도 국민건강보험공단 조사에 따르면, 뇌전증으로 진료받은 환자는 2015년 기준 13만7760명에 달했다.
2019-11-29 06:00:15제약·바이오

|외신|미 FDA "임신부 발프로에이트 복용 금지"

메디칼타임즈=메디칼트리뷴 기자미FDA는 임신 중 편두통치료제인 발프로에이트(valproate sodium)을 복용하면 자녀의 지능지수가 낮아질 수 있다고 경고했다. 최근 발표된 연구결과에 따르면 태아기에 발프로에이트에 노출된 아이는 6세경 노출되지 않은 아이에 비해 지능지수가 낮았다고 미FDA는 전했다. 미FDA는 발프로에이트 함유 약물은 이미 선천성 결손에 대한 블랙박스 경고문구가 제품라벨에 부착돼 있지만 임신부는 편두통 예방을 위해 발프로에이트를 절대 사용해선 안된다고 당부했다. 발프로에이트 함유 약물은 편두통과 간질치료 및 조증치료에 사용되고 있으며, 데파콘(발프로에이트 소디움), 데파코트, 데파코트CP, 데파코트ER((디발프로엑스 소디움), 데파켄 또는 스트라조브(발프로산) 외 제네릭 약물 등이 있다.
2013-05-08 09:10:39제약·바이오

|외신|임신중 발프로에이트 복용 자폐아 출산 위험

메디칼타임즈=메디칼트리뷴 기자임신중에 간질약 발프로에이트(valproate)를 복용한 여성의 아이는 자폐증 위험이 높아진다고 덴마크 오르후스 대학 야콥 크리스텐센(Jakob Christensen) 교수가 JAMA에 발표했다. 이번 연구 대상자는 1996~2006년 출생자 655,615명. 이들 의료기록을 분석하자 임신기간 중 6,584명의 엄마가 간질약을 복용했으며, 그 중 발프로에이트 복용 여성은 432명이었다. 임신 중 발프로에이트 복용 여성의 자녀 중 4.42%가 자폐스펙트럼장애를 앓았으며, 그 중 2.5%는 자폐증으로 진단됐다. 반면 임신 중 약을 복용하지 않거나 다른 약을 복용한 여성의 자녀는 1.5%가 자폐스템트럼장애였으며 자폐증 진단률은 0.5%였다. 크리스텐센 교수는 "발프로에이트를 임신전에 복용한 경우 보다 임신 중에 복용하면 자녀의 자폐증 발병률이 높았다"며 "가임 여성은 간질약 복용에 대해 전문가와 상의해야 한다"고 강조했다.
2013-04-24 15:17:52제약·바이오

BMS '아빌리파이' FDA 적응증 추가 승인 받아

메디칼타임즈=윤현세 기자BMS는 미국 FDA가 정신분열증 및 우울증 치료제인 ‘아빌리파이(Abilify)’에 적응증을 추가했다고 18일 밝혔다. 최근 승인으로 아빌리파이는 리튬 또는 발프로에이트(valproate)에 더해 1형 양극성 장애 환자의 유지 요법으로 사용할 수 있게 됐다. 이 질환은 미국 인구의 약 1%에서 나타나며 극심한 감정 변화가 특징이다. 이번 승인은 52주간의 임상시험 결과를 바탕으로 내려졌으며 연구결과 아빌리파이는 양극성 장애 환자에 위약보다 우수한 효과를 보였다. 아빌리파이는 이미 1형 양극성 장애와 연관된 조증 또는 조울증 에피소드 치료제로 리튬 또는 발프로에이트와 병용하는 것이 승인돼 있다.
2011-02-19 09:47:50제약·바이오

FDA, 머크 '사프리스' 적응증 추가로 승인해

메디칼타임즈=윤현세 기자머크는 정신분열치료제인 ‘사프리스(Saphris)’가 FDA로부터 2가지 적응증을 추가로 승인 받았다고 7일 밝혔다. 사프리스의 성분은 아제나핀(asenapine). 2009년 성인의 급성 정신분열증 및 양극성 장애가 있는 성인의 조울증상 치료제로 승인 받았다. FDA는 사프리스를 진행성 정신분열증 치료제 및 양극성 장애가 있는 조울증 치료에 리툼, 감정 안정조절 약물 또는 항전간제인 발프로에이트(valproate)와 같이 사용하는 것을 승인한 것으로 알려졌다. 사프리스는 치매 노인 환자에 사용시 사망 위험이 거의 2배로 증가한다는 블랙박스 경고문구를 포함하고 있다.
2010-09-08 09:17:44제약·바이오

'발프로에이트' 복용 여성 출산아 IQ 낮아

메디칼타임즈=윤현세 기자간질약인 발프로에이트(valproate)를 복용하는 여성이 출산한 소아의 경우 다른 간질약을 복용한 여성이 출산한 소아에 비해 3세때 IQ가 더 낮다는 연구결과가 New England Journal of Medicine지에 실렸다. 발프로에이트는 미국에서 애보트의 ‘데파코트(Depakote)'와 사노피-아벤티스의 ’에필림(Epilim)'으로 판매되고 있다. 발프로에이트는 IQ 저하외에 소아 10명 중 1명에서 나타나는 주요 선천성 기형의 원인으로 지목돼 왔었다. 그러나 발프로에이트를 복용하던 여성이 임신과 함께 약물을 중단하는 것은 발작을 유발해 태아에 더 위험하다고 연구팀은 말했다. 간질 환자 중 5%는 발프로에이트에만 효과를 보이는 것으로 알려져 있다. 연구팀은 소아에 대한 위험성을 낮추기 위해 가임 여성의 경우 발프로에이트를 투여하기 이전 먼저 다른 간질약을 먼저 사용해 볼 것으로 권고했다. 이번 연구는 간질이 있는 산모가 출산한 소아 258명을 대상으로 실시됐다. 그 결과 발프로에이트를 복용한 산모가 출산한 소아의 경우 3세 때 IQ가 6-9포인트 더 낮은 것으로 나타났다.
2009-04-16 10:01:57제약·바이오

한국유씨비, 간질약 '케프라' 출시

메디칼타임즈=주경준 기자 한국UCB제약은 간질치료제 케프라(성분 레비티라세탐)를 출시한다고 최근 발표했다. 케프라는 16세 이상 성인 환자들에게 2차성 전신화 발작의 유무에 관계없이 부분 발작을 치료할 수 있는 보조 요법으로 국내 승인을 받아 1월부터 시판된다. 케프라는, 현재 미국, 유럽을 비롯한 전세계 60개국 이상에서 사용되고 있으며 다른 간질치료제와 약동학적 약물상호작용이 거의 없어 부작용이 적다. 서울세브란스병원의 허경 교수는 “환자 1백명을 대상으로 한 국내 임상시험에서 케프라는 약물 부작용이 매우 적었으며 17%의 높은 발작 소실율을 나타냈다"고 설명했다. 이어 “레비티라세탐의 출현은 1960년대의 카바마제핀과 발프로에이트에 비교할만한 간질치료의 획기적인 진전”이라며 “간질은 지속적인 약물 치료에 의해 발작 조절이 가능한 질병인 만큼 케프라와 같은 우수한 치료제의 출시가 환자들에게 갖는 의미는 매우 큰 것”이라고 덧붙였다. 한국 유씨비제약은 연내에 소아용 시럽용액 출시를 비롯해서 다양한 제형의 출시를 계획하고 있다. 한편, 케프라는 최근 미국과 유럽에서 새롭게 간질로 진단 받은 16세 이상 환자들의 부분발작을 치료할 수 있는 단독요법과JME(소아근간대성 간질), 정맥주사요법의 허가를 받은바 있으며, 유럽에서 성인과 12세 이상의 청소년 간질환자의 전신발작 치료 보조요법으로 승인이 임박해 있다.
2007-01-21 20:22:48제약·바이오

그라목손을 아시나요?

메디칼타임즈=김욱진 ☠경고☠ “그라목손을 절대로 자살수단으로 이용하지 마세요. 극심한 고통속에 매우 비참하게 죽습니다.” 그라목손이란 제초제를 알게 된 것은 내가 응급의학과 전공의를 시작하던 해인 것으로 기억된다. 내가 수련 받았던 곳은 서울이었기에 농약 음독으로 응급실에 실려온 환자는 많지 않았지만, 그래도 꽤 있었다. 농약 말고도 수면제 등을 수십 알 씩 음독하고 온 환자들이 있었다. 음독 환자 대부분은 유서쓰고 먹는 경우는 극히 드물었고, 처음에는 치료도 안 받겠다고 버티다가 고생고생 하면서 치료해서 살려 주면 퇴원할 땐 대부분 너무 고맙다는 말을 하고 다시는 안 그러겠다고 하면서 밝은 얼굴로 퇴원하였다. 물론 극히 일부는 다음에 또 약 먹고 오는 환자도 있었지만... 그런데, 그라목손이란 제초제를 먹고 오는 환자가 간혹 있었는데, 이들의 경우는 완전히 다른 결과를 가져왔다. 한모금 먹고 바로 내뱉었다고 하는데, 이삼일 지나면서 입안이 온통 헐고, 신부전과 함께, 폐가 하얗게 변하면서 죽어갔다. 그리고 숨이 막혀 죽어 가는 환자들에게 고작 해 줄수 있는 것이 마약성 진통제를 투여하거나, 포기한 상태에서 인공호흡기를 달아주고 수면제를 정맥주사해서 조금 더 편하게 죽도록 해주는 것이 전부였다. 너무나 한심하게도 환자에게 해줄 수 있는 것이 없었다. 요즘은 한모금 마신 정도면 그래도 살아나는 사람도 적지 않고 그 이상을 마신 사람도 간혹 살아나는 사람도 있긴 하다. 하여간 너무나 인상적인 농약이었다. 그라목손이란 제초제는 내과 의사들이나 응급실 근무를 일년 정도 한 의사들이라면 한번 정도는 경험하였을 농약이다. 물론 이제 인턴 수련을 시작한 의사들이라면 경험이 없을 수도 있겠지만.... 8 년전 응급의학과 전공의 1년차 당시 내가 전공의 수련을 끝내기 전까지 이 그라목손이란 농약을 판매금지 시켜야겠다는 야무진 생각을 하기도 하였다. 지금도 수많은 사람들이 그라목손을 음독하고 엄청난 고통 속에서 죽어가고 있지만.... 그라목손은 1800년대 말 리트머스 시험지와 같은 용도인 산화 환원 지시약으로 개발 되었는데, 1950년대 말 제초효과가 발견된 것이 그 비극의 시작이었다. 그라목손이 닿는 잎의 모든 엽록소가 즉시 파괴 되기 시작하여, 푸른 수풀에다 그라목손을 살포했다면 이틀만 지나면, 여름에서 갑자기 가을로 바뀌어 버린다. 제초 효과는 확실하다. 영국이나, 프랑스 등에서 이 제초제가 상용화 된 이후 매년 수백명의 희생자가 발생하였다. 이후 응독사고를 방지하기 위한 노력의 일환으로 식별을 쉽게하기 위해 푸른색의 색소를 첨가하였고, 음독량을 줄이기 위해 발프로에이트라는 구토유발제를 첨가하였다. 우리나라에는 1070년 경에 처음 수입되어 사용되어져 왔다. 성분은 바이피리디리움, 일반명은 파라쿼트(paraquat), 그라목손(Gramoxone)이란 상품명으로 100여개 국가 이상에서 사용되어 지고 있다. 우리나라에는 파라코, 속사포 등의 상품명으로 팔리고 있으며, 대부분이 24.5% 농도이다. 외국에서 50% 원재를 수입해서 희석하고 색소, 구토 유발제등을 첨가하는 가공을 하여 10여개 농약 회사에서 가공 생산하여 판매하고 있다. 그라목손이 인체에 흡수되었을 때의 반응이 매우 특징적이다. 위장에서 즉시 흡수되고, 생화학적으로 NADP 란 물질과 결합, NADPH를 만들면서 환원형 파라쿼트가 되고, 이것이 산소와 결합해서 유해산소를 발생시키고 유해산소는 조직을 파괴시키는 것이다. 여기서 파라쿼트가 배출되기 전까지는 파라독식 싸이클을 통해 반복적으로 유해산소를 만들기 때문에 소량의 음독만으로도 사망이 가능한 것이다. 또한 다른 조직에 비해 폐조직에 10배 이상의 고농도로 축적되기 때문에 폐섬유화를 불러온다. 또한 조직내 분포가 커서 음독후 위장, 혈관을 거쳐 지방조직등에 침착하게 된다. 치료시 혈액투석이나 관류법을 통해 하루만 지나도 파라쿼트가 소변에서 검출 되지 않지만, 폐섬유화가 진행되어 사망하는 것이다. 즉, 소변에서 검출되지 않을만큼의 미량의 파라쿼트가 조직에서 다시 혈류로, 다시 폐에 고농도로 축적되어 폐조직을 파괴하는 것으로 추정된다. 즉, 한달까지도 생존한 환자가 음독 두달만에 사망하는 이유가 이러한 조직내 축적된 미량의 파라쿼트가 다시 폐조직에 축적되어 폐를 조금씩 파괴하여 결국 폐섬유화를 진행시키는 것으로 추정된다. 그라목손 음독환자의 기본치료로는 위세척, 활성탄이나 풀러스어스라는 진흙을 이용해 위장관 내 남아 있는 파라쿼트를 흡착시켜 더 이상의 혈관이나 조직으로의 흡수를 방지하는 치료가 있다. 추가적으로 활성탄 혈액관류법을 시행한다. 혈액관류가 불가능한 병원에서는 혈액투석을 시행하고, 나머지 보존적 치료를 시행한다. 나의 경우는 활성탄이나, 풀러스어스라는 진흙을 최소 1주에서 2주간 먹이기를 권하고 있다. 활성탄이나 훌러스어스가 별 부작용이 없고, 조직에서 배출되는 소변에서 검출되지 않는 미량의 파라쿼트를 흡착시키기 위함이다. 대부분의 병원에서는 분변으로 활성탄이나 풀러스어스가 배출될 때가지만 복용시키고 있는 것으로 알고 있다. 이렇게 치료에 관해서 자세히 말하는 이유는 아직까지는 그라목손 음독사고에 대한 뚜렷한 대책이 시행되기에는 시간이 많이 걸릴 것이라는 추측 때문이다. 확실한 대책은 그라목손의 판매금지이다. 세계보건기구 자료에 의하면, 서사모아란 곳에서 그라목손을 판매금지 하였더니 자살자 수가 급감하였다는 보고도 있었다한다. 서유럽의 일부 국가에서도 일찍이 그라목손을 판매 금지 시켰다고 하며, 동남아의 말레이시아 정부도 2002년 말 그라목손을 판매금지 시키기로 결정하였다는 자료를 접한바 있다. 우리나라에서 그라목손이 판매금지 될 가능성이 있을까? 그라목손은 제조회사의 설명대로라면, 세계에서 두 번째로 많이 사용되는 농약이라고 하며, 제조회사는 세계 톱3에 드는 다국적 거대기업이다. 그라목손 문제를 담당하고 있는 우리나라의 정부기관은 농촌진흥청의 조그만 한부서이다. 상대가 될까? 하긴 작년 미국산 소의 광우병 파동 때, 농림부의 미국 산 소 수입금지 조치를 보면서 가능하기도 하겠다는 생각을 해본 적이 있다. 그렇다면, 음독이 문제가 된다하여 판매금지 시키는 것은 타당한가 하는 점이 논점이 될 수 있다. 자동차가 우리나라에 도입된 후 한해 만 명 이상이 자동차 사고로 사망하고, 음주운전으로 천 명 가량이 사망한다. 그렇다고, 자동차를 판매금지 시키지는 않는다. 음주운전으로 많이 죽는다고, 술을 판매금지 시키지도 않는다. 줄에 목매어 죽는 사람이 많다고 세상의 모든 줄을 판매금지 하는 것은 현실적으로도 불가능하다. 나의 의견은 이렇다. 모든 자동차를 판매금지 할 수는 없다. 모든 농약을 판매금지 시켜야 한다는 것은 아니다. 자동차의 여러 모델 중 유독 모 회사의 모 모델만이 자동차 사고를 많이 내어 사람이 많이 죽는 결함이 있는 것으로 발견된다면 당장 그 모델에 한해서는 판매중단을 하고, 리콜을 하고 결함을 보완한 후 다시 판매를 허용할 것이다. 그라목손의 경우도 마찬가지다. 우리나라에서도, 잔류양 등 환경오염의 문제라든지, 기형유발이라든지 독성이 문제가 되어 판매 금지된 농약이 20가지가 넘는다. 이모든 농약으로 인한 인명의 손실이 얼마나 되는지는 모르겠으나, 그라목손 한 종류 농약으로 인한 한 해 동안의 인명손상에도 훨씬 못 미치는 수치일 것이다. 과연 그라목손이 판매금지 될 충분한 이유가 없는지 묻고 싶다. 그라목손의 판매금지만이 유일한 대책일까? 농민들은 워낙 제초효과가 뚜렷해서 그라목손을 제초제로서 가장 선호한다고도 한다. 원래 목적에 맞게 제초목적으로만 사용한다고 하면, 경제적으로도 타 제초제에 비해 유리하다고 한다. 그라목손의 판매금지가 정당한 것일까? 나의 대답은 판매금지가 최선이라는 것이다. 경제적으로도 타 제초제에 비해 결코 유리하지 않다. 우리가 약간 더 토실토실한 사과나, 배를 먹기 위해 한해 수백명, 추정하기는 천명이상의 인명을 잃어야 한다. 그라목손으로 인한 사망자수는 상상을 초월한다. 통계자료는 한해 농약음독으로 사망한 환자수가 1990년대까지는 약 1600여명이었다. 최근 2002년 자료에는 어떤 이유인지 농약 음독 자살자 수가 2600여명으로 약 천명이나 더 많은 엄청난 증가 추세를 보이고 있다. 이중 제초제 계열의 농약을 먹는 경우가 60%, 유기인계계열의 살충제 음독의 경우가 4-5%, 상세 불명의 농약 음독환자가 35% 가량이다. 이러한 자료는 의사들이 발부하는 사망 진단서에 기초한 통계청의 자료이다. 즉, 의사들이 사망진단서에 그라목손 음독 환자의 사인을 그냥 단순히 농약 중독이라고만 기재하는 데서, 상세 불명의 농약에 의한 사망으로 분류되고 있기 때문이다. 상세 불명의 농약 음독 환자의 대부분도 추측하기는 그라목손으로 음독한 경우가 상당수 일 것이다. 물론 제초제 음독으로 분류된 경우에도 그라목손이 아닌 다른 제초제도 일부 포함 되었을 것이나, 대부분은 그라목손일 것이라 추정된다. 그라목손 외 다른 농약음독으로 사망하는 경우는 극히 드물기 때문이다. 그라목손 외 음독으로 사망하는 경우라면, 음독 후 너무 늦게 발견 되었다거나, 기존에 원래 난치인 심각한 병이 있었다거나 하는 경우 등이다. 즉, 최대한 추정해 본다면, 2002년의 경우 2600명의 농약음독자살자의 70% 만 추정해도 1800명 가량이 그라목손을 음독해 사망한 것이다. 최소한으로 추정해 봐도 천명가량의 인명이 그라목손을 음독해서 사망한 것이다. 노동력 손실 비용만 일인당 국민소득 8천불, 천만원, 자세하게는 2002년 농가 소득은 한가구당, 2억 4천만원이고 농사를 통해 얻은 농업 소득만 1억 천만원, 한가구당 3명이라는 통계자료를 산술적으로만 적용해도 일인당 3천 600만원의 농업 수익을 얻는다고 할 수 있다. 한해 천명이 그라목손 음독으로 사망하게 되면 이들의 노동력 손실 비용만 최소 100억원이다. 2년후에는 1년전에 죽은 사람 또한 노동력을 제공할 수 없으므로 매년 200억원의 노동력 손실 비용, 10년 후에는 매년 1000억원의 노동력 손실비용이 발생한다. 즉, 1970년에 그라목손이 처음 도입 되었고, 10년 전부터만 계산해도 연간 1000억원 이상의 노동력 손실비용이 이미 발생하고 있는 것이다. 과연 그라목손이 경제적인 제초제인가? 국가적으로 가장 비 경제적인 제초제인 것이다. 그렇다면 정말 판매금지만이 유일한 대책인가? 최선책이기는 하지만, 만약 판매금지가 불가능하다면, 일본의 경우처럼 농도를 줄여 판매하는 것도 한 방법이 될 수 있다. 엄격한 판매 관리도 한 가지 방법이 될 수 있다. 1999년 그라목손의 위험성이 한차례 방송된 적 이 있었다. 이후 2001년부터 농약안전관리법 시행령이 개정되어 그라목손에 관한 안전교육 규정 등 특별규정이 시행되기는 하였으나, 오히려 농약 중독 사망자수가 천 명가량 증가한 것이 현실이다. 물론 다른 전반적인 국가경제의 어려움 등 다른 원인도 작용하였겠으나, 엄격한 관리가 효과적으로 되고 있지 못하다는 것이 필자의 생각이다. 최근 그라목손 농약 관리에 있어서 유통단계를 개선하는 방법으로 그라목손 피해자를 줄일 수 있다는 점에 착안 정부 당국에 건의를 해 놓은 상태이다. 소위 농약 안전관리자 제도의 시행인데, 실제로는 그라목손 제초제 안전관리자 제도이다. 즉, 우리나라 농가들은 마을 단위로 대부분 모여살고, 마을 회관등이 이미 있고, 원래 제초목적으로는 그라목손 제초제가 400배 희석해서 사용된다는 점에 착안해서 구상한 방법이다. 마을마다 농약 안전 관리자를 지정해서 그라목손 구입을 공동으로 하고 안전관리자가 마을 공동의 잠금장치가 설치된 그라목손 저장 창고에 보관하고, 개개인 농민이 사용하려는 날자에 안전관리자가 400배 희석하게 한 후 농민에게 전달하도록 한 방법이다. 마을에서 멀리 떨어져 사는 나홀로 농가가 있어 시행에 약간의 어려움이 예상 되기는 하지만, 이 제도가 제대로만, 시행된다면, 최소한 수백명의 인명이 그라목손을 음독해 사망하는 것을 방지할 수 있으리라 기대하고 있다. 혹자는 죽으려고 음독한 걸 말릴 이유가 있는가, 죽음을 택한 개인의 의사도 존중되어야 한다고 말하기도 한다. 일면 맞는 말이다. 하지만, 사실 그라목손을 음독하는 환자의 경우 계획적인 자살인 경우가 드물다. 대부분, 충동적으로 음독하는 경우가 많다. 자기 가족이나, 친하게 지냈던 사람이 그라목손을 음독하였다면 이렇게 말할 사람은 아무도 없을 것이다. 부부싸움 했다고, 부모님께 야단 맞았다고, 애인이 변심했다고 목메는 경우도 있기야 하겠지만 드물다. 하지만 우리나라의 경우 농약에 쉽게 손이 간다. 미국이나 캐나다의 경우 그라목손 음독으로 사망하는 수가 일년에 열명도 안 된다. 우리나라 상황이었다면 뭔가 특별한 조치가 취해졌을 것이다. 일본의 경우 1980년대 중반까지는 한해 2000명씩 제초제를 음독하여 사망한 것으로 조사되었다. 1986년 그라목손 제제의 5배 희석조치, 즉 5% 파라쿼트와 유사 분자식을 가진 독성이 낮은 다이쿼트 혼합 상품만 판매 하도록 한 조치 이후 연 천명의 사망자수 감소를 가져 왔다는 보고가 있다. 한 해 천명이라....엄청난 수의 인명이다. 내가 응급의학과 의사로서 응급실에서 아무리 열심히 일한다 해도 한해 100명의 인명을 구할 수 있을까? 무려 천명의 인명을 구할 수 있다면.....나 혼자서는 할 수 없는 일이다. 하지만, 많은 의사들이 힘을 모은다면 가능한 일이다. 이런 생각에 메디게이트란 곳에 ‘그라목손 문제를 해결하는 사람들’ 이란 동호회를 만든지 3년이 넘어가고 있다. 의협차원에서 이 일에 관심을 보여주길 기대해 본다. 국민들의 의사들에 대한 불만이 많은 줄 안다. 나는 정치는 잘 모르지만 최근 의협의 대 북한 의료진 파견 결정을 잘한 일이라 생각한다. 성사여부는 불투명 하지만 국민들의 마음을 얻는 일이 라 생각된다. 그라목손 문제를 해결하는 일 또한 국민들의 마음을 얻는데 도움이 될 사업이 란 생각을 해 본다.
2004-05-06 06:08:21오피니언

‘트리렙탈’, 기존 제제보다 부분발작 감소

메디칼타임즈=강성욱 기자노바티스社의 항전간제 트리렙탈(성분명 옥스카르바제핀)이 기존 제제에 비해 발작횟수를 감소시키며 내약성 또한 우수하다는 연구결과가 발표됐다. 최근 미국 보스톤에서 개최된 제57차 미국간질학회(AES) 연례학술대회에서 미국 뉴저지의치대 신경과 라제쉬 샤크데오(Rejesh Sachdeo)교수는 이같은 내용을 발표했다. 카르바마제핀 또는 타 항전간제(페니토인, 발프로에이트, 가바펜틴, 라모트리진 등)로 치료하다 효과·내약성 문제로 트리렙탈 단독요법으로 전환한 12세 이상 부분발작 환자 245명을 대상으로 실시된 연구결과 라제쉬 교수는 부분 발작 환자에게 트리렙탈 단독요법이 효과적이라는 것을 재확인했다고 밝혔다. 이번 연구에서 가장 흔히 보고된 이상 반응으로는 현기증, 오심, 두통등이였으며 대부분 경증에서 중등도 였다고 알려졌다.
2003-12-16 11:10:48제약·바이오
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